磷霉素氨丁三醇的临床评价
医院传染病科胡辉张永信
摘要：
磷霉素氨丁三醇是磷霉素的口服制剂，具有抗菌谱广，尿中浓度高，作用维持时间长的特点，国外作为尿路感染常规用药，国内临床也证实其用于尿路感染治疗安全有效。
关键词：
磷霉素氨丁三醇；药理学；尿路感染
磷霉素是一种人工合成的抗生素，抗菌谱广，对临床常见致病菌如耐青霉素金葡菌、部分耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌，以及绿脓杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、产气杆菌、志贺菌属等革兰阴性杆菌均具有一定抗菌活性。该药属繁殖期杀菌剂，与其他抗生素无交叉耐药，与多种抗菌药物联合应用常呈协同作用，药物分布广，能透过血脑屏障，毒性低，不良反应少，与其他抗生素间无明显交叉过敏[1]。
其静脉制剂虽在临床应用40余年，但细菌耐药性并未显著增加[2]。而磷霉素钙作为其口服制剂，生物利用度低，吸收率与血药浓度均较低，临床应用受到限制。磷霉素氨丁三醇(fosfomycintrometamol)是磷霉素和2-氨基-2-羟甲基-1,3丙二醇盐按1:1组成的混合物，磷霉素是其活性成分。本品具备了磷霉素的优良药理特性，且口服后在尿液中浓度高，持续作用时间长，国外广泛用于单纯性尿路感染，列为尿路感染的常规用药，目前国内临床尚处于推广阶段。本文综述本品的药理学特点及其在临床尿路感染治疗中的应用。
抗菌机制
磷霉素分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，与丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺转移酶不可逆结合，干扰细菌胞壁黏肽合成的第一步，抑制后续反应，从而发挥杀菌作用[3]。本品仅作用于细菌胞壁，人类细胞无此靶位而不受影响，可用于孕妇、儿童和老年患者。体外试验[4]显示，磷霉素对大肠埃希菌和奇异变形杆菌有较长的抗生素后效应(3.4至4.7小时)。Marchese[5]与徐志豪[6]等分别在体外实验中证实，磷霉素对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的生物被膜形成具有抑制作用。
抗菌作用和耐药性
Fuchs等[7]对北美地区院外获得性尿路感染的病原体进行药敏试验，结果株大肠埃希菌(%)和株粪肠球菌(97.5%)对本品敏感(MIC分别为≤64μg/mL和≤μg/mL)。Garau等[8]对西班牙－年间引起院外获得性尿路感染的株大肠埃希菌进行药敏试验，其中95.5%对本品敏感。Marchese等[9]对引起单纯性尿路感染的株革兰阴性菌进行药敏试验，其中99%的大肠埃希菌和87.5%奇异变形杆菌对本品敏感。Garcia-Rodriguez等[10]对引起尿路感染的株病原菌进行药敏试验，发现90%的大肠埃希菌和枸橼酸杆菌，70%的肺炎克雷伯杆菌、产酸克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、金葡菌、凝固酶阴性的葡萄球菌和肠球菌属对本品敏感，铜绿假单胞菌和不动杆菌对本品的敏感性则分别为31.8%和11.1%。国内对从尿路感染患者中分离得到的株细菌进行的药敏试验结果显示，82.8%的革兰阴性杆菌和93.8%的革兰阳性球菌对本品敏感，其中大肠埃希菌(占总分离菌的61.8%)的敏感率达到94.1%[11]。
本品应用于单纯尿路感染的治疗已有十余年，体外药敏试验表明，本品是目前各种泌尿系统感染治疗药物中惟一没有出现耐药率增高的抗生素，且未见本品与其他抗生素有交叉耐药现象[12]。其他常用于治疗尿路感染的抗生素，其耐药性均明显上升，最近Zhanel等[13]检测了来自美国和加拿大多个医疗中心引起院外获得性尿路感染的株大肠埃希菌的耐药性，发现对氨苄西林的耐药率为37.7%，复方磺胺甲基异唑(SMZco)为21.3%，环丙沙星为5.5%，左氧氟沙星为5.1%。国内大肠埃希菌对环丙沙星的耐药性则高达56%[14]。本品耐药性未见增高与本品仅用于治疗单纯性尿路感染，且单剂应用以及在动物饲料内未添加磷霉素等因素有关[12]。细胞对本品产生解药的常见机制是细菌染色体突变，质粒介导的耐药非常罕见[15]。
药动学特点
本品口服后迅速吸收并分解成游离的磷霉素。健康成人口服生物利用度在34%～41%，空腹时为37%，进食后为30%。口服3g本品(以磷霉素计)，2～2.5小时达到最高血药浓度(Cmax)22～32mg/L；高脂肪饮食可延长其达峰时间(约4h)，且Cmax稍有降低[(17.6±4.4)mg/L]。本品不与血浆蛋白结合，平均稳态表观分布容积为(.1±44.1)L。口服平均半衰期(t1/2)为(5.7±2.8)小时。磷霉素吸收后主要分布在肾脏、膀胱壁、前列腺和精囊腺，其次为心、肺、肝等组织。动物试验和临床研究均证明，本品能透过胎盘屏障。与单剂口服2g磷霉素钙相比，本品平均血药峰浓度(7mg/L)较高[16]。磷霉素主要以原形经尿液和粪便排出。本品口服的总清除率和肾脏清除率分别为(16.9±3.5)L/h和(6.3±1.7)L/h。一次口服3g，4小时尿液药物浓度可达峰值，平均为～5mg/L，尿液中磷霉素浓度维持在mg/L以上的时间可达24～48小时，因此足以抑制泌尿道内的多种致病菌[3,17,18]。
特殊生理和病理状态对本品药动学参数影响的研究显示，老年人口服本品后磷霉素随尿液的排泄与成人相仿，因此无需进行剂量调整[19]。本品药物代谢动力学也未见性别间的差异[20]。但对于肌酐清除率低于50mL/min的肾功能不全者，本品Cmax会出现明显的增高，t1/2也有显著延长，而24小时尿清除率明显下降[21]。因此上述患者临床应用本品时需调整剂量；对肝功能不全者，目前尚未见本品的相关药物动力学报道，磷霉素本身可安全用于肝功能不全患者。
临床应用
本品在尿液中的浓度较高，且维持有效杀菌浓度时间较长，其耐药率较低，单剂治疗依从性高，国外广泛应用于单纯性尿路感染[22]。Stein[23]综合分析Medline(－)有关本品治疗单纯性下尿路感染的随机临床对照研究，结果提示治疗单纯性尿路感染，无论是依从性还是疗效，本品单剂(3g，顿服)均优于SMZco、呋喃妥因、氟喹诺酮类药物的常规3～7天疗法。年欧洲泌尿科协会制定的《尿路感染和男性生殖道感染诊治指南》推荐本品单剂治疗成年女性急性细菌性膀胱炎(IA)[24]。我国一项多中心随机对照研究评价本品治疗尿路感染的疗效，共例患者参与，结果表明本品与环丙沙星疗效相似，体外药敏试验显示，两者的敏感率分别为90.3%和78.6%(P＝0.)，提示本品用于尿路感染安全有效[25]。
Rudenko等[26]进行的有关本品治疗女性复发性下尿路感染的随机双盲对照研究中，治疗组例服用本（每10日一次，每次3g），对照组例服用安慰剂，治疗6个月，停药后继续随诊6个月，结果显示治疗组和对照组人均年平均尿路感染次数分别为0.14和2.97(P＜0.)，停药后首次感染复发的时间分别为38和6天(P＜0.01)，此外与对照组相比，治疗组感染再发作的人数和人均发作次数明显降低。提示本品也可用于治疗复发性下尿路感染。
本品对于经尿道器械操作和经尿道前列腺摘除术的术后感染有预防作用，Periti等[27]进行的前瞻性随机对照临床研究，例患者分别于术前3小时和术后24小时口服本品3g，结果表明，与SMZco、阿莫西林相比，本品能明显降低术后菌尿症和症状性尿路感染的发
生率。
国内有报道将本品应用于治疗细菌性痢疾等肠道感染，疗效明显，细菌清除率达%[28]。动物试验和临床研究发现，本品治疗大肠埃希菌O:H7感染，可加速病原菌的排泄，降低血及粪便中志贺毒素浓度，降低溶血性尿毒综合征(HUS)的发生率[29]。
McDermott等[30]回顾性调查了例孕妇，发现胎儿宫内死亡及发育迟缓和怀孕期间尿路感染未接受治疗有关，常规抗菌治疗的必要性目前已得到公认。本品可安全用于孕妇，并且未见其致胎儿发育异常、致畸等不良反应[31~33]。欧洲泌尿科协会年制定的《尿路感染和男性生殖道感染诊治指南》也推荐本品治疗孕期急性膀胱炎[24]，提示本品也可安全用于孕妇的菌尿症治疗。
本品2g单剂治疗例儿童(1月～16岁，其中40%≤5岁)下尿路感染的多中心随机对照研究表明[34]，在治愈率等方面，本品与对照药物奈替米星无显著差异，且未见严重药物不良反应发生。
磷霉素在尿液中的药物浓度较高，我国曾报道以磷霉素钙-甲氧苄胺嘧啶胶囊治疗淋病患者(93例)，治愈率为82%[35]。
本品口服生物利用度较磷霉素钙明显增高，口服磷霉素的其他用药指征有呼吸道感染、化脓性皮肤感染、肠道感染、妇科感染等，国内曾有以本品试用于淋病等感染的治疗，但未见公开报道。
不良反应
至今临床尚未发现本品相关的严重不良反应。本品最常见的不良反应是胃肠道症状，主要为腹泻、恶心、胃痛、烧心感，此外还有过敏性皮肤反应、皮疹、皮肤瘙痒及乏力等[26,36]。
应用前景
细菌性尿路感染一直是临床上最常见的感染之一，经过几十年抗菌药物的应用，不少细菌对常用抗菌药物的耐药率明显增加[12,37]，因此，迫切需要寻找疗效好、耐药率低、不良反应少的抗菌药物。
目前分离到的引起尿路感染的常见细菌均对本品敏感，同时口服本品的生物利用度较高，在泌尿道中能维持较长时间的有效抗菌浓度，不良反应少，仅需单剂治疗，依从性高，且多年的临床应用，并未见耐药率上升，此外和其他抗生素无交叉耐药。正是基于以上特点，在尿路感染的治疗中，本品日益受到